CUPPA: Localisatie van de primaire tumor op basis van het DNA van de uitzaaiing

De locatie van de primaire tumor (de tumor waar de uitzaaiingen van afkomstig zijn) is een bepalende factor voor behandelingsmogelijkheden bij uitgezaaide kanker. Voor een optimale behandeling is het daarom belangrijk dat de primaire tumorlocatie achterhaald wordt. Het is echter niet altijd mogelijk om de primaire tumorlocatie te bepalen. In dat geval krijgt de patiënt de diagnose ‘Primaire Tumor Onbekend’ (PTO) (in het Engels: ‘Cancer of Unknown Primary’, afgekort CUP). In Nederland gebeurt dat ongeveer 1600 keer per jaar (2019) (bron: www.kanker.nl). Hartwig Medical Foundation analyseert DNA van uitgezaaide tumoren om driver mutaties en mogelijke behandelopties op basis van het tumor-DNA in kaart te brengen. Wat echter nog relatief onbekend is, is dat deze DNA data ook gebruikt kunnen worden om de locatie van de primaire tumor te bepalen. Met dit doel hebben wij recent het algoritme ‘CUPPA’ (Cancer of Unknown Primary Prediction Algorithm) ontwikkeld.

CUPPA is een algoritme dat op basis van het tumor DNA (en optioneel tumor RNA) van een uitzaaiing de kans bepaalt dat de uitzaaiing afkomstig is van een primaire tumor op een bepaalde locatie (bijvoorbeeld long, prostaat of slokdarm) en/of met bepaald tumor type (bijvoorbeeld melanoom of sarcoom). Hiervoor brengen we alle mutaties en structurele veranderingen in het gehele DNA van de tumor in kaart. Bepaalde kenmerken van deze mutaties en structurele veranderingen passen goed of juist minder goed bij een bepaalde tumor locatie en/of bij een bepaald tumortype. Door deze “voorspellende waarde” kan deze informatie gebruikt worden om een indicatie te geven van primaire tumor locatie en/of tumor type.

Typen mutaties kunnen bijvoorbeeld iets zeggen over de oorsprong van een uitzaaiing. Dit blijkt o.a. uit de kennis dat bepaalde patronen in typen mutaties gerelateerd zijn aan bepaalde interne of externe invloeden. Een voorbeeld hiervan is aanwezigheid van een patroon dat gerelateerd is aan blootstelling aan UV straling (COSMIC SBS Signature 7, www.cancer.sanger.ac.uk). Sterke aanwezigheid van dit patroon zien we vaak in primaire tumoren die in of bij de huid gelegen zijn. Indien dit mutatie patroon sterk aanwezig is in het DNA van de uitzaaiing, betekent dit dat de kans toeneemt dat de typen mutaties passend zullen zijn bij een primaire tumor in of bij de huid.

Nadat verschillende kenmerken van de mutaties en de structurele veranderingen in het DNA van het tumorweefsel in kaart gebracht zijn, worden deze data door verschillende predictoren vergeleken met data van meer dan 4000 samples uit de Hartwig medical database, waarvan de primaire tumor locatie bekend is. Deze referentie samples zijn onderverdeeld in 30 cohorten, op basis van primaire tumorlocatie en/of tumortype. In CUPPA wordt berekend met welk cohort het sample op basis van het DNA het meest overeenkomt. Hierbij wordt alle informatie op basis van verschillende kenmerken geïntegreerd, om tot een overkoepelende voorspelling te komen. Daarnaast stellen wij een individueel CUPPA rapport op. Hierin nemen wij naast de gecombineerde voorspelling ook de overige data op, waarop deze conclusie is gebaseerd. Dit heeft als voordeel dat wij het het voor pathologen en artsen meer inzichtelijk maken op basis van welke kenmerken wij tot deze conclusie zijn gekomen, waardoor de uitkomst minder voelt als een resultaat van een zogenaamde ‘black box’ (wat bijvoorbeeld het geval kan zijn bij methoden als machine learning).

In huidige vorm heeft CUPPA  al meerdere keren bijgedragen aan het lokaliseren van een primaire tumor. Een voorbeeld hiervan is een patiënt waarbij gedacht werd aan een sarcoom. Op basis van CUPPA bleek het DNA van de uitzaaiing echter overtuigend passend bij een melanoom. Mede hierdoor kon deze patiënt uiteindelijk behandeld worden met immunotherapie. Een ander voorbeeld is een patiënt met de diagnose PTO. Op basis van de DNA-data bleek dat het profiel sterk overeenkwam met slokdarmkanker. Dit werd vervolgens middels endoscopie bevestigd, waardoor deze patiënt behandeld kon worden volgens een slokdarmkanker traject.

Inmiddels hebben we 174 tumor samples met diagnose PTO uit de Hartwig medical database geanalyseerd met CUPPA. Voor 70-80% van deze samples vindt CUPPA een redelijke indicatie voor een bepaalde tumor locatie en/of tumortype. Sinds de ontwikkeling van CUPPA hebben we veel enthousiaste reacties ontvangen van artsen en pathologen. Ondertussen werken we samen met onderzoekers en pathologen binnen het Antoni van Leeuwenhoek om CUPPA verder te verbeteren. Ons doel is om met CUPPA uiteindelijk voor iedere patiënt met diagnose PTO de primaire tumorlocatie te kunnen achterhalen.

Samenvatting

CUPPA geeft een sterke voorspelling van tissue of origin in meer dan 70% van de gevallen. In ongeveer de helft van de gevallen daarvan helpt deze voorspelling de patholoog om tot een diagnose te komen die anders niet mogelijk was geweest.